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SGLT2阻害薬エンパグリフロジン(ジャディアンス)とDPP-4阻害薬リナグリプチン(トラゼンタ)の配合剤「トラディアンス」の「「禁忌・禁止」及び「使用上の注意」について

禁忌及び使用上の注意
禁忌
error_outline 禁忌(次の患者には投与しないこと)
  1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
  2. 重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者
    [輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。]
  3. 重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者
    [インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。]
使用上の注意
1. 慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)

  1. 次に掲げる患者又は状態[低血糖を起こすおそれがある。]
    1. 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
    2. 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
    3. 激しい筋肉運動
    4. 過度のアルコール摂取者
  2. 他の糖尿病用薬(特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤)を投与中の患者[併用により低血糖を起こすおそれがある。(「重要な基本的注意(1)」、「相互作用」及び「重大な副作用」の項参照)]
  3. 脱水を起こしやすい患者(血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿剤併用患者等)[本剤の成分であるエンパグリフロジンの利尿作用により脱水を起こすおそれがある。(「重要な基本的注意(8)」、「相互作用」、「重大な副作用」及び「高齢者への投与」の項参照)]
  4. 尿路感染、性器感染のある患者[症状を悪化させるおそれがある。(「重要な基本的注意(7)」の項参照)]
  5. 高度肝機能障害患者[使用経験がなく安全性が確立していない。(「薬物動態」の項参照)]
  6. 中等度腎機能障害患者[「重要な基本的注意(6)及び(8)」、「薬物動態」の項参照]
  7. 腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者[腸閉塞を起こすおそれがある。(「重大な副作用」の項参照)]

2. 重要な基本的注意

  1. 本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがある。スルホニルウレア剤又はインスリン製剤による低血糖のリスクを軽減するため、これらの薬剤と併用する場合には、これらの薬剤の減量を検討すること。[「慎重投与(2)」、「相互作用」及び「重大な副作用」の項参照]
  2. 糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること。糖尿病以外にも耐糖能異常・尿糖陽性等、糖尿病類似の症状(腎性糖尿、甲状腺機能異常等)を有する疾患があることに留意すること。
  3. 本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。
  4. 本剤投与中は、血糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、本剤を3カ月投与しても効果が不十分な場合には他の治療法への変更を考慮すること。
  5. 投与の継続中に、投与の必要がなくなる場合や減量する必要がある場合があり、また、患者の不養生、感染症の合併等により効果がなくなったり、不十分となる場合があるので、食事摂取量、血糖値、感染症の有無等に留意の上、常に投与継続の可否、投与量、薬剤の選択等に注意すること。
  6. 本剤の成分であるエンパグリフロジン投与により、血清クレアチニンの上昇又はeGFRの低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査すること。腎機能障害患者においては経過を十分に観察し、継続的にeGFRが45mL/min/1.73m2未満に低下した場合は投与の中止を検討すること。[「慎重投与(6)」、「その他の副作用」の項参照]
  7. 本剤の成分であるエンパグリフロジン投与により、尿路感染を起こし、腎盂腎炎、敗血症等の重篤な感染症に至ることがある。また、腟カンジダ症等の性器感染を起こすことがある。十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し、発症した場合には適切な処置を行うとともに、状態に応じて休薬等を考慮すること。尿路感染及び性器感染の症状及びその対処方法について患者に説明すること。[「慎重投与(4)」、「重大な副作用」及び「その他の副作用」の項参照]
  8. 本剤の成分であるエンパグリフロジンの利尿作用により多尿・頻尿がみられることがある。また、体液量が減少することがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分行うこと。脱水、血圧低下等の異常が認められた場合は、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。特に体液量減少を起こしやすい患者(高齢者、腎機能障害患者、利尿薬併用患者等)においては、脱水や糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること。[「慎重投与(3)及び(6)」、「相互作用」、「重大な副作用」、「その他の副作用」及び「高齢者への投与」の項参照]
  9. 本剤の成分であるエンパグリフロジンの作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスがあらわれ、ケトアシドーシスに至ることがある。著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、以下の点に留意すること。
    1. 悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施すること。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
    2. 特に、インスリン分泌能の低下、インスリン製剤の減量や中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。
    3. 患者に対し、ケトアシドーシスの症状(悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等)について説明するとともに、これらの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診するよう指導すること。

      [「重大な副作用」及び「その他の副作用」の項参照]

  10. 本剤の成分であるリナグリプチン投与により、急性膵炎があらわれることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること。

    [「重大な副作用」の項参照]

  11. 本剤の成分であるエンパグリフロジンは、尿中グルコース排泄促進作用を有する。排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、その治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。
  12. 本剤の成分であるエンパグリフロジン投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。

    [「その他の副作用」の項参照]

  13. 低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること。

    [「重大な副作用」の項参照]

  14. 本剤と他の糖尿病用薬の併用における安全性は検討されていない。
  15. 本剤の成分であるリナグリプチンとGLP-1受容体作動薬はいずれもGLP-1受容体を介した血糖降下作用を有している。両剤を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。

3. 相互作用

本剤の成分であるエンパグリフロジンは投与後血漿中には主に未変化体として存在するが、一部はUGT2B7、UGT1A3、UGT1A8及びUGT1A9によるグルクロン酸抱合により代謝される。また、P糖蛋白(P-gp)及び乳癌耐性蛋白(BCRP)の基質である。本剤の成分であるリナグリプチンは主に糞中に未変化体のまま排泄される。尿中に排泄される割合は少量である。[「薬物動態」の項参照]

〔併用注意〕(併用に注意すること)

〔併用注意〕(併用に注意すること)

4. 副作用

国内で実施された臨床試験では、405例中83例(20.5%)に臨床検査値の異常を含む副作用が認められている。主な副作用は血中ケトン体増加26例(6.4%)、無症候性細菌尿11例(2.7%)、膀胱炎6例(1.5%)等であった。

  1. 重大な副作用:
    1. 低血糖(0.5%):他の糖尿病用薬(特にスルホニルウレア剤又はインスリン製剤)との併用で低血糖があらわれることがある。なお、他のDPP-4阻害剤で、スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。また、他の糖尿病用薬と併用しない場合でも低血糖が報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。

      [「慎重投与(2)」、「重要な基本的注意(1)」、「相互作用」、「臨床成績」の項参照]

    2. 脱水(頻度不明):脱水があらわれることがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分に行うこと。口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されているので、十分注意すること。[「慎重投与(3)」、「重要な基本的注意(8)」、「相互作用」、「その他の副作用」、「高齢者への投与」の項参照]
    3. ケトアシドーシス(頻度不明):ケトアシドーシス(糖尿病性ケトアシドーシスを含む)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。[「重要な基本的注意(9)」の項参照]
    4. 腎盂腎炎(頻度不明)、敗血症(頻度不明):腎盂腎炎があらわれ、敗血症(敗血症性ショックを含む)に至ることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。[「重要な基本的注意(7)」の項参照]
    5. 腸閉塞(頻度不明):腸閉塞があらわれることがあるので、観察を十分に行い、高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。[「慎重投与(7)」の項参照]
    6. 肝機能障害(0.2%):AST(GOT)、ALT(GPT)の上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
    7. 類天疱瘡(頻度不明):類天疱瘡があらわれることがあるので、水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
    8. 間質性肺炎(頻度不明):間質性肺炎があらわれることがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常(捻髪音)等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
    9. 急性膵炎(頻度不明):急性膵炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

      [「重要な基本的注意(10)」の項参照]

  2. その他の副作用
    その他の副作用

5. 高齢者への投与

  1. 一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。なお、本剤の成分であるエンパグリフロジンの国内外の臨床試験の併合解析において、75歳以上の患者では75歳未満の患者と比較し、エンパグリフロジン25mg群で体液量減少の有害事象の発現割合が高かった。[「重要な基本的注意(8)」の項参照]
  2. 高齢者では脱水症状(口渇等)の認知が遅れるおそれがあるので、注意すること。

6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与

  1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、本剤を投与せず、インスリン製剤等を使用すること。[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。本剤の成分であるエンパグリフロジンの動物実験(ラット)で、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる幼若動物への曝露により、腎盂及び尿細管の拡張が報告されている。また、動物実験(ラット)で胎児への移行が報告されている。本剤の成分であるリナグリプチンの動物実験(ラット及びウサギ)で、胎児への移行が報告されている。]
  2. 授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること。[本剤の成分であるエンパグリフロジン及びリナグリプチンの動物実験(ラット)で、乳汁中への移行が報告されている。

7. 小児等への投与

小児等に対する安全性は確立していない(使用経験がない)

8. 臨床検査結果に及ぼす影響

本剤の成分であるエンパグリフロジンの作用機序により、本剤服用中は尿糖陽性、血清1,5-AG(1,5-アンヒドログルシトール)低値を示す。尿糖及び血清1,5-AGの検査結果は、血糖コントロールの参考とはならないので注意すること。

9. 適用上の注意

薬剤交付時

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。

[PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。]

10. その他の注意

本剤の成分であるエンパグリフロジンの雌雄マウスを用いた2 年間反復投与がん原性試験(100、300及び1000mg/kg/日)において、1000mg/kg/日の雄で腎腫瘍の発生頻度の増加が認められた。雌雄ラットを用いたエンパグリフロジンの2 年間反復投与がん原性試験(100、300及び700mg/kg/日)において、300mg/kg/日以上の雄で精巣に間細胞腫、700mg/kg/日の雄で腸間膜リンパ節の血管腫の発生頻度の増加が認められた。マウスにエンパグリフロジン1000mg/kg/日(雄)及びラットにエンパグリフロジン300mg/kg/日(雄)を反復経口投与したときの曝露量(AUC0-24h)は、エンパグリフロジンの最大臨床推奨用量( 1 日1 回25mg)のそれぞれ約33倍及び約19倍であった。